Un equipo de investigación del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) ha hecho un descubrimiento clave que podría transformar el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En un estudio publicado en la prestigiosa revista Science Advances, los científicos han identificado una nueva diana terapéutica que podría permitir el uso de fármacos ya aprobados para otras patologías, abriendo la puerta a su aplicación en ensayos preclínicos con animales y eventualmente en pacientes. Este hallazgo podría revolucionar el enfoque hacia una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo.
El trabajo, realizado por el grupo de investigación ‘Mecanismos de mantenimiento neuronal’ del IBiS, ha demostrado por primera vez la conexión entre los niveles de PHD3 y la expresión de la respuesta a interferón tipo I en la microglía, una célula clave del sistema inmune del cerebro. El descubrimiento señala que, durante el desarrollo de la patología, la microglía, encargada de proteger el cerebro, responde de manera perjudicial contra el propio tejido cerebral debido al estrés por falta de oxígeno, una situación que empeora con el avance de la enfermedad.
Microglía, estrés por falta de oxígeno y Alzheimer: una conexión clave
La microglía desempeña un papel crucial en la respuesta inmunitaria del cerebro, pero en el caso de Alzheimer, su función se altera gravemente. En este estudio, los investigadores apuntan que, a medida que la enfermedad avanza, las placas seniles características de la patología se forman sin vasos sanguíneos, lo que genera un ambiente de bajo oxígeno en el cerebro. Esta falta de oxígeno desencadena una respuesta inflamatoria en la microglía que, en lugar de proteger, termina dañando el tejido cerebral, exacerbando el deterioro cognitivo.
Los hallazgos también se alinean con investigaciones previas del grupo, que habían sugerido que los niveles bajos de oxígeno en las placas seniles pueden ser un factor crítico en la progresión de la enfermedad. El estudio pone de manifiesto cómo este estrés por hipoxia activa la respuesta inmune de la microglía, con la activación de la vía de interferón tipo I, un mecanismo que se asocia con un aumento en el deterioro cognitivo.
Este descubrimiento abre nuevas posibilidades para el tratamiento del Alzheimer, ya que la investigación señala a la PHD3, una enzima que se acumula en células con niveles bajos de oxígeno, como responsable de activar la respuesta inmune dañina en el cerebro. La eliminación de la expresión de PHD3 en modelos animales mostró una reducción significativa de los daños cerebrales y mejoró los defectos cognitivos observados en los ratones con Alzheimer, lo que sugiere que PHD3 podría ser una diana terapéutica eficaz.
FOXO3: una proteína clave en la regulación de la respuesta inflamatoria
Además de la PHD3, el estudio también ha identificado el papel de una proteína clave llamada FOXO3, que se presenta como un regulador importante en la respuesta del cerebro frente al estrés por hipoxia. Según los investigadores, FOXO3 actúa como un represor transcripcional, manteniendo inhibida la respuesta a interferón tipo I. Esto significa que FOXO3 tiene un papel protector, evitando que la microglía se active de forma dañina.
Recientemente, estudios en Estados Unidos también han señalado a FOXO3 como un factor relevante en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, basándose en análisis post-mortem de cerebros de pacientes afectados. Este hallazgo sugiere que, al igual que PHD3, FOXO3 podría ser un objetivo terapéutico crucial en el tratamiento del Alzheimer, al proporcionar una vía para frenar la inflamación perjudicial y restaurar la función cognitiva.
Con este descubrimiento, se abren nuevas oportunidades para explorar tratamientos más efectivos para Alzheimer, que podrían implicar la modulación de la microglía y la regulación de las respuestas inmunológicas. Al aprovechar fármacos existentes, los investigadores esperan poder acelerar los procesos de ensayo y validación de nuevas terapias, evitando el largo tiempo que suele requerir el desarrollo de medicamentos completamente nuevos.
El IBiS, adscrito al CSIC, sigue destacándose como un centro de referencia en la investigación biomédica, y este último avance representa un paso significativo hacia la creación de tratamientos más eficaces y accesibles para una de las enfermedades neurodegenerativas más devastadoras a nivel mundial.