El equipo del investigador Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha logrado eliminar en ratones el cáncer de páncreas más común y agresivo, el adenocarcinoma ductal, mediante una terapia combinada de tres fármacos que evita la aparición de resistencias y no presenta efectos secundarios importantes.
Se trata de la primera vez que se alcanza la curación completa de este tipo de tumor en modelos experimentales. La estrategia ha sido diseñada por las investigadoras del CNIO Vasiliki Liaki y Sara Barrambana, primeras autoras del estudio, junto a Carmen Guerra, coautora principal del trabajo publicado en la revista científica PNAS.
El adenocarcinoma ductal de páncreas es el tipo más habitual de este cáncer y también el de peor pronóstico. Suele diagnosticarse en fases avanzadas y solo un 5% de los pacientes sobrevive más allá de cinco años. En España se detectan más de 10.300 nuevos casos al año, en un contexto en el que no existen terapias específicas eficaces.
Atacar tres motores del tumor para evitar resistencias
“Desde 1981, cuando todavía no se conocían las bases moleculares del cáncer, se ha avanzado mucho”, ha explicado Barbacid durante la presentación de los resultados. Sin embargo, ha añadido que en el cáncer de páncreas “lo conocemos muy bien, pero todavía no podemos hacer nada más allá de la quimioterapia actual”, que no funciona en muchos pacientes.
La mutación que inicia este tipo de cáncer es el oncogén KRAS. Aunque ya existen fármacos que bloquean su acción, su eficacia es limitada porque el tumor desarrolla resistencias al cabo de unos meses. Frente a estas monoterapias, el equipo del CNIO ha optado por una estrategia distinta: atacar simultáneamente tres puntos clave del tumor.
La terapia actúa sobre las proteínas KRAS, EGFR y STAT3, que funcionan como motores del crecimiento tumoral y están implicadas en la aparición de resistencias. En el estudio, el equipo probó esta triple combinación en 18 ratones a los que se les implantaron células cancerígenas de seis pacientes. Doscientos días después de finalizar el tratamiento, 16 seguían vivos, libres de enfermedad y sin efectos adversos.
Un camino de más de una década hasta lograr la curación
El resultado llega tras años de trabajo. En 2019, el CNIO logró suprimir tumores en ratones eliminando dos dianas, EGFR y RAF1, aunque “solo la mitad de los tumores respondieron” y ninguno lo hizo cuando superaban cierto tamaño, ha recordado Barbacid. Durante seis años más, el equipo buscó nuevas dianas hasta identificar STAT3, implicada en procesos como la proliferación, la supervivencia celular y la inflamación.
La terapia definitiva combina daraxonrasib —un inhibidor de KRAS aún no aprobado por la FDA—, afatinib, ya autorizado para algunos cánceres de pulmón, y el degradador de proteínas SD36. Con esta combinación, los ratones permanecieron hasta 300 días libres de tumor, aproximadamente la mitad de su esperanza de vida.
A partir de ahora, Barbacid ha explicado que la hoja de ruta pasa por mejorar la terapia, probarla en otros modelos de ratón con distintas alteraciones genéticas, estudiar las metástasis y analizar en detalle su impacto en el microambiente tumoral. Para ello, ha hecho un llamamiento a cirujanos y patólogos para que envíen muestras al CNIO, porque, ha subrayado, “nos queda mucho por hacer”.